2021 年 7 月 27 日
FDA 批准前列环素通路激动剂用于治疗间质性肺炎相关肺动脉高压
BMJ 延迟呼吸道感染抗生素处方的策略
严重哮喘支气管热成形术的长期安全性和有效性
曲尼 ()
曲前列环素()是一种前列环素通路激动剂，于2009年上市，用于治疗特发性肺动脉高压； 2021年4月，FDA批准曲前列环素()用于治疗间质性肺炎引起的肺动脉高压。
《吸入曲前列环素治疗间质性肺病所致肺动脉高压》，2021年1月新刊（1）
这项为期 16 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究将 326 名患有间质性肺病和肺动脉高压的患者随机分配接受曲前列尼吸入器（通过超声脉冲雾化器）。 给予 18 μg qid，或安慰剂治疗。
第 16 周时，曲前列环素组和安慰剂组之间 6 分钟步行距离的平均差异为 31.12 米（P < 0.001），NT 水平较基线下降 15%（治疗比 0.58；P < 0.001）。 曲前列环素组 37 名患者和安慰剂组 54 名患者出现临床恶化（恶化风险比，0.61；P=0.04）。 最常见的不良反应是咳嗽、头痛、呼吸困难、头晕、恶心、疲劳和腹泻。
结论：曲前列尼可改善间质性肺病引起的肺动脉高压患者的运动能力。
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化 ( ) 是最常见的特发性间质性肺炎。 特发性肺纤维化是指一种特定形式的慢性纤维化肺炎，它自发发生并局限于肺部。 多数为散发性，也有家族性病例的报道，如家族性肺纤维化、-综合征、短端粒综合征等。 危险因素包括吸烟、粉尘接触（石棉、二氧化硅和其他烟雾或霉菌）、药物接触（胺碘酮、博来霉素、呋喃妥因）、自身免疫性疾病等。特发性纤维化通常发生在≥60 岁，大多数人他们有吸烟史。 主诉为数月内逐渐出现的劳力性呼吸困难和干咳，少见乏力、发热、肌痛和关节痛。 除高分辨率 CT、肺活检和肺功能检查外，没有任何实验室检查可特异性诊断该病。
除了吸氧和接种疫苗等支持治疗外，目前还没有可以治愈特发性肺纤维化的药物。 尼达尼布（酪氨酸激酶受体阻滞剂）和吡非尼酮（TGF β 抑制剂）似乎可以延缓疾病进展并降低死亡率。 在晚期肺动脉高压中，曲前列尼（一种前列腺素类似物）和西地那非（一种磷酸二酯酶抑制剂）有时是有益的。 应尽早进行移植评估。
相关内容：特发性肺纤维化及其治疗详见《呼吸重症星期二第12期》《呼吸重症星期二第62期》。
复方新诺明或多西环素不会改善特发性肺纤维化患者因呼吸原因住院或死亡的风险
“-IPF 研究：抗生素治疗对特发性肺纤维化患者呼吸系统住院或死亡的影响，”JAMA，2021 年 5 月 (2)
肺微生物组的改变与特发性肺纤维化的疾病进展有关。 本研究探讨了抗生素治疗对肺纤维化临床疗效的影响。 这项 35 中心、随机、开放标签的临床试验招募了 513 名年龄≥40 岁的患者接受常规治疗加抗生素或常规治疗。 抗生素包括复方新诺明或强力霉素。 患者的平均年龄为 71 岁，女性占 23.6%。
在平均 13.1 个月的随访期间，联合抗生素组共记录了 52 例呼吸系统住院或死亡肺炎支原体感染症状，常规治疗组为 56 例，无显着差异。 复方新诺明和多西环素对上述事件均无统计学意义。 严重的不良事件，包括呼吸系统事件、感染、腹泻和皮疹，在接受联合抗生素治疗的患者中更为常见。
结论：在患有特发性肺纤维化的成人中，与单独的常规治疗相比，添加复方新诺明或多西环素并未显着降低呼吸系统住院或死亡的风险。
端粒缩短会增加肺纤维化的风险
“孟德尔随机化研究：端粒长度与特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病的风险”，2021 年 3 月 (3)
在大约 30% 的家族性肺纤维化病例中发现了与维持端粒长度相关的致病基因。 白细胞端粒长度的过早缩短与特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病有关。 本研究使用孟德尔随机试验的方法调查了短端粒在特发性肺纤维化和 COPD 中的因果关系。 该研究包括来自英国 430,000 名参与者的数据。
英国一项研究发现，1-SD 短端粒与特发性肺纤维化风险增加 4 倍相关（风险比 4.19；P=0.0031）； 但这与 COPD 的风险无关 (P=0.51)。 同样，在一组特发性肺纤维化患者中发现了类似的关联（风险比 12.3；P=0.0015）。
结论：细胞衰老被认为是特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病的病因； 端粒缩短可能是特发性肺纤维化的致病因素，与COPD的发病机制不同。 应研究改善端粒长度的疗法。
二氧化氮会增加特发性肺纤维化的死亡风险
观察性研究：二氧化氮会增加特发性肺纤维化患者的死亡风险，2021 年 5 月 (4)
环境空气污染与特发性肺纤维化患者的预后相关。 该研究旨在确定个体暴露于 PM10 和 NO2 对特发性肺纤维化患者死亡风险的影响。 该研究包括 1114 名特发性肺纤维化患者，平均年龄为 65.7 岁，其中 80.5% 为男性； 并使用全国预测模型估算了居住地的 PM10 和 NO2 浓度。
在 3.8 年的中位随访期间，69.5% 的患者死亡或接受了肺移植。 NO2 浓度增加 10 ppb 与死亡风险增加 17% 相关（风险比 1.172；P=0.016）。 当按年龄和性别分层时，NO2 与老年男性死亡风险的相关性更强（风险比 1.305；P=0.008）。
结论：NO2 暴露增加会增加特发性肺纤维化患者的死亡风险，尤其是老年男性。
进行性纤维化间质性肺病的自然史
研究：进行性纤维化间质性肺病，2021 年 2 月 (5)
这项真实世界的单中心临床队列研究评估了进行性纤维化间质性肺病的频率、自然病程和结果。 文章回顾性筛选了 2010 年至 2017 年的 1395 名患者，排除了接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的患者。 其中，165 人患有进行性纤维化间质性肺病。 中位年龄为 61 岁，57% 为女性。
中位随访时间为 46.2 个月，平均用力肺活量每年下降 136mL。 3年总生存率为83%，5年生存率为72%。 多因素回归分析显示死亡风险与以下因素相关：过去24个月肺活量下降≥10%（P
结论：本组未接受抗纤维化治疗的进行性纤维化间质性肺病患者，其自然病程以肺功能持续下降为特征，5年生存率为72%。
IL-13单克隆抗体治疗特发性肺纤维化的2期研究
“一项随机、安慰剂对照研究： 治疗特发性肺纤维化的 2 期试验”，2021 年 2 月 (6)
() 是一种针对 IL-13 的研究性单克隆抗体，用于治疗哮喘。 这项 2 期随机、双盲、安慰剂对照试验的目的是评估雷瑞珠单抗联合或不联合吡非尼酮治疗特发性肺纤维化患者的疗效和安全性。 该研究共纳入 500 名年龄≥40 岁、用力肺活量为 40% 至 100%、一氧化碳扩散能力为 25% 至 90% 的患者。 根据之前是否接受过治疗将他们分为队列A和队列B。 队列 A 中的患者被随机分配接受 或安慰剂； 队列 B 中的患者被随机分配接受 加吡非尼酮，或单独接受吡非尼酮。
用力肺活量的年化下降率在队列 A 的两组之间没有显着差异（雷瑞珠单抗 vs 安慰剂，-5.2% vs -6.2%；P=0.456），在队列 B 的两组之间也没有显着差异（ 联合吡非尼酮对比吡非尼酮，-5.5% 对比 -6.0%；P=0.557）。 尽管有证据表明 具有药效学活性，但单独使用 或与吡非尼酮联合使用并未进一步改善用力肺活量的下降。
结论：阻断 IL-13 可能不足以改善特发性肺纤维化患者的肺功能。
社区获得性肺炎
社区获得性肺炎最常见的病原体包括呼吸道病毒、典型细菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）和非典型细菌（军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体）。 假单胞菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌并不常见，主要发生在具有特定危险因素的患者中。
经验性抗生素方案的选择取决于病情的严重程度、治疗环境和可能的病原体。 住院患者应在就诊后4小时内开始，危重患者应在就诊后1小时内开始。 常用抗生素包括β-内酰胺类、大环内酯类、多西环素、氟喹诺酮类等，治疗72小时后病情无好转，需重新考虑诊疗方案。 轻症疗程一般为5～7天，重症或合并症可延长至7～10天，或根据临床表现（退热48小时后停药）稳定 5 天后）。
社区获得性肺炎住院患者β-内酰胺类抗生素三天疗程
“PTC 研究：为期 3 天的 β-内酰胺类抗生素疗程对社区获得性肺炎住院患者的疗效”，2021 年 3 月 (7)
缩短社区获得性肺炎住院患者的抗生素治疗时间，减少抗生素使用和细菌耐药性。 PTC 研究旨在比较 3 天抗生素疗程与 8 天疗程治疗社区获得性肺炎的疗效。 这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、非劣效性试验招募了 310 名中重度疾病、社区获得性肺炎和非 ICU 住院患者，平均年龄 73.0 岁，41%他们是女性。 经β-内酰胺类抗生素治疗3天后，如病情稳定，随机分配至β-内酰胺组（继续阿莫西林1g、克拉维酸125mg tid，连续5天），或匹配安慰剂组，连续5天。
在意向治疗人群中，安慰剂组 77% 的患者在第 15 天治愈（体温≤ 37.8°C，呼吸道症状改善，无需额外的抗生素治疗），β-内酰胺类抗生素组 68% 的患者治愈组在第 15 天痊愈肺炎支原体感染症状，组间差异为非劣效性。 在符合方案分析中，第 15 天的治愈率分别为 78% 和 68%，差异也无统计学意义。 治疗组的不良事件发生率相似，分别为 14% 和 19%。 随访第30天，安慰剂组3例死亡（金黄色葡萄球菌菌血症、心源性休克后急性肺水肿、心力衰竭伴急性肾功能衰竭），β-内酰胺组2例死亡（肺炎）。 复发、急性肺水肿）。
结论：在符合临床稳定性标准的社区获得性肺炎住院患者中，治疗 3 天后停止 β-内酰胺治疗并不劣于 8 天疗程，这一发现可以显着减少抗生素的使用。
呼吸道感染的延迟抗生素处方
“个体患者数据荟萃分析：呼吸道感染的延迟抗生素处方，”BMJ，2021 年 4 月 (8)
这项针对个体患者数据的系统回顾和荟萃分析的目的是评估延迟抗生素处方对社区呼吸道感染患者平均症状严重程度的总体影响。 文章包括9项随机对照试验和4项观察性研究，共计55682例患者数据。
与立即使用抗生素或不使用抗生素相比，延迟使用抗生素与呼吸道感染的严重程度没有差异，但住院或死亡风险略低，再入院率显着降低，患者满意度提高。 延迟抗生素组的症状持续时间略长于立即抗生素组（11.4 天 vs 10.9 天），但与无抗生素组相似。存在
结论：对于包括高危患者在内的大多数患者，延迟抗生素处方是一种安全有效的策略。 延迟开药会降低复诊率并且不会增加症状持续时间，幼儿除外。
社区老年人呼吸道合胞病毒感染负担
“研究：欧洲共同体老年人呼吸道合胞病毒感染的负担”，2021 年 4 月 (9)
该研究的目的是评估欧洲 60 岁及以上社区老年人呼吸道合胞病毒感染的负担。 这项国际性、前瞻性、观察性队列研究招募了 1040 名中位年龄为 75 岁的参与者，其中 99% 的人在家中独立生活。
2017年和2018年流行季，呼吸道合胞病毒病发病率分别为4.2%和7.2%。 合胞体病毒感染不会影响老年人的体质或心肺状态。 无患者因呼吸道合胞病毒感染住院或死亡。 感染症状的平均持续时间为19天，不到1/3的患者就医。
结论：呼吸道合胞病毒在社区居住的老年人中流行，但很少引起严重疾病。
支气管热成形术
支气管热成形术 ( ) 是一种治疗严重哮喘的方法。 经纤维支气管镜导入特制导管，再用导管对支气管壁施加热能，减弱支气管平滑肌的收缩力，减轻气道平滑肌的增生。 该手术通常需要 3 次支气管镜手术，中度镇静，间隔 3 周。 主要目标人群是吸入型糖皮质激素和 LABA 控制不佳的重症哮喘患者。 但这种手术风险较大，其远期疗效仍存在一定争议。
我们在 Issue 02 中介绍了支气管热成形术。
严重哮喘支气管热成形术的长期安全性和有效性
BT10+ 研究的 10 年随访结果：严重哮喘支气管热成形术的长期安全性和有效性，2021 年 5 月 (10)
短期研究表明，支气管热成形术可以减少哮喘患者的加重，但长期疗效和安全性尚不清楚。 BT10+ 研究是一项国际性多中心随访研究，对 429 名参加过 AIR、RISA 和 AIR2 研究的参与者进行了支气管热成形术后随访≥10 年的研究。
接受支气管热成形术的患者在 1 年时出现严重疾病进展的比例为 24%，在 5 年时为 22%，在 10 年时为 25%。 1 年、5 年和 10 年时的生活质量和肺活量测定相似。 在中位随访 12.1 年时，97 名接受支气管热成形术的 AIR2 研究参与者接受了肺部 CT 扫描，只有 7% 在基线时没有支气管扩张的患者在治疗后发展为支气管扩张。
结论：支气管热成形术的有效性超过 10 年，并且具有可接受的安全性。 因此，支气管热成形术是医学上无法控制的哮喘患者的长期治疗选择。
重症 COVID-19 患者肺移植后的早期结果
“来自 4 个国家的病例系列：COVID-19 重症患者肺移植后的早期结果”，2021 年 5 月 (11)
肺移植是终末期肺病患者的一种挽救生命的治疗方法，但很少用于感染性急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者。 本研究旨在描述来自美国、意大利、奥地利和印度的 12 名 COVID-19 重症患者肺移植的早期结果。 中位年龄48岁，女性3例。 所有患者在移植前均在 CT 上显示出严重的肺损伤，并且在长时间的机械通气和体外膜支持后没有改善。
肺移植过程中观察到严重的胸膜粘连和肺门淋巴结异常。 肺移植的病理学特征是广泛、持续的急性肺损伤，其特点是肺纤维化。 移植后未观察到 COVID-19 复发。 所有 COVID-19 患者均已脱离器官支持，短期存活率与非 COVID-19 移植患者相似。
结论：肺移植是一些严重 COVID-19 相关 ARDS 患者的唯一生存选择，在精心挑选的患者中，该手术可以成功进行，移植后早期结果良好。
参考
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