逆转衰老，人类永恒的追求。

科学家希望在身体机能方面比外表更“年轻化”。在众多潜在的实现途径中，靶向消除衰老细胞受到了广泛关注。

在最近一期的《科学》杂志 [1] 中，日本东京大学医学科学研究所的研究人员发表了他们的发现。他们发现谷氨酰胺酶 1 (GLS1）) 是一个关键靶点，谷氨酰胺大量分解产生的氨中和了衰老细胞中原本会杀死细胞的酸中毒，让衰老细胞继续在这条通路受到抑制后，衰老细胞正常死亡，老年小鼠生理功能和运动能力得到改善。

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衰老细胞在不凋亡的情况下失去了分裂能力，顽固地站在体内，其积累与一系列与年龄相关的病理表现有关[2,3]。

为了识别适合用作衰老细胞标记的分子，研究人员开发了一种长期培养高纯度人类衰老细胞的方法。 6和-8，细胞纯度（构建的细胞占所有培养细胞的比例）接近100%。

利用短发夹RNA（shRNA）筛选衰老细胞存活所需的酶，在一块“靶点”中，GLS1的“命中率”最高。

与未经处理的非衰老细胞相比，衰老细胞中 GLS1 的表达显着增加。在不同方法构建的衰老细胞中检测到高水平的GLS1。

在 80 周龄小鼠中，GLS1 抑制剂耗尽衰老细胞可改善与年龄相关的肾小球硬化、肾巨噬细胞浸润和肾功能障碍，这反映在血浆肌酐和尿素对这两个指标的正常化趋势上。

年轻小鼠（年轻）、对照老年小鼠（Mock）和用GLS1抑制剂（BPTES）治疗的老年小鼠的肾切片和肾小球硬化病例、血浆尿素、肌酐水平（从上到下）

与过去发现的一些清除衰老细胞的药物一样，GLS1 抑制剂还可以改善老年小鼠的肺纤维化、肝巨噬细胞浸润和血清白蛋白水平。

另外，脂肪祖细胞的衰老和随后的脂肪组织萎缩和巨噬细胞浸润也是自然衰老的标志[4,5]，而 GLS1 抑制剂治疗减轻了 100 周龄小鼠的组织萎缩和组织萎缩巨噬细胞的侵袭小鼠的年龄相关性虚弱得到改善，握力和短期悬吊耐力得到改善。

对于每个人来说，GLS1 和谷氨酰胺都不是陌生的分子。谷氨酰胺早在 1950 年代就被发现是许多细胞系培养所需的氨基酸，近 70 年来，它一直是细胞培养基配方中含量最多的氨基酸。

谷氨酰胺代谢具有多种功能，包括三羧酸循环和一系列支持细胞增殖的生物过程。

在这项研究中，研究人员还试图探索 GLS1 和谷氨酰胺在衰老细胞中的作用。

他们发现肾型谷氨酰胺酶型 (KGA)-GLS1 在以不同方式诱导的衰老细胞中表达。在细胞衰老过程中谷氨酰胺颗粒，溶酶体中的不溶性大分子对溶酶体膜造成损伤，导致溶酶体中的氢离子泄漏到细胞内谷氨酰胺颗粒，导致细胞内pH值下降，导致细胞酸中毒。

细胞内酸中毒可能激活 BCL2、腺病毒 E1B19-kDa- 3 (BNIP3） 和线粒体通透性转换孔 (mPTP) 轴，导致细胞死亡，但在酸性 pH 值低环境中，KGA表达增加，谷氨酰胺分解能力增强，产生大量氨，中和pH值，避免衰老细胞死亡。

通过抑制KGA依赖性谷氨酰胺分解，研究人员发现衰老细胞的细胞内酸中毒无法得到改善，衰老细胞不可避免地死亡。

总体而言，这项研究确定了一个可以杀死衰老细胞的靶点，并且在同时发表的一篇评论文章中[6]，审稿人认为 GLS1 目前是一个非常有吸引力的靶点，因为谷氨酰胺代谢也起着重要作用在肿瘤中，针对 GLS1 在肿瘤治疗中的临床研究已经确立了安全性 [7]。未来，需要更多的研究来验证它们对人类衰老的影响。