2018 年 10 月世界黑色素瘤大会在英国曼彻斯特举行。澳大利亚著名黑色素瘤专家龙教授公布了-029研究的3年随访结果，默沙东PD-1抗体派姆单抗（2mg/kg）联合低剂量易普利姆玛（1mg/kg）首次-晚期一线治疗皮肤黑色素瘤3年生存率73%，毒性可控。与治疗黑色素瘤的标准化疗药物达卡巴嗪（DTIC）相比黑色素瘤可以治愈吗，3年生存率为12.1%，派姆单抗联合小剂量易普利姆玛（+IPi）为晚期皮肤黑色素瘤的治疗带来革命性进展.

张小石教授

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院生物治疗中心副主任

中山大学肿瘤医院黑色素瘤单病首席专家

广东省抗癌协会黑色素瘤专委会主任委员

广东省医院协会肿瘤防治分会副主任兼肿瘤免疫治疗委员会主任

中国临床肿瘤学会黑色素瘤专业委员会委员

PD-1抗体单药一线治疗晚期皮肤黑色素瘤的有效率约为30%-40%。为了提高效率，百时美施贵宝于2015年7月公布了双免疫组合-067研究的结果。研究中，纳武单抗（1 mg/kg）联合大剂量易普利姆玛（3 mg/kg），每1次3周，4个疗程后每2周换用纳武利尤单抗（3 mg/kg）一次，维持治疗至2年（简称O1-I3方案）。 O1-I3方案治疗314例患者，有效率57.6%，但55%的患者在12个月内出现3/4级毒性，36.4%的患者因中毒而停药。

为了降低联合治疗的毒性，探索合适的联合方案，来自澳大利亚的Long教授领导了小剂量Ipi联合实验方案。

图1.-029研究设计

-029研究计划为（2mg/kg）联合小剂量（1mg/kg），每3周一次，4个疗程/kg后改用 2mg，每3周一次，维持治疗至2年（称为K2-I1计划）。

令人鼓舞的结果于 2017 年 7 月首次公布。K2-I1 方案对 153 例皮肤黑色素瘤病例中的 61% 有效，12 个月内 46% 的患者出现 3/4 级毒性，仅 8% 的患者由于毒性而停产。

以往研究表明，易普利姆玛具有长期作用，PD-1抗体是否具有长期作用还有待长期观察。人们担心，易普利姆玛的剂量减少后，K2-I1方案可能会失去其长期效果。世界黑色素瘤大会宣布K2-I1计划的3年生存率为73%（图2），而在2018年10月的ESMO会议上，BMS公布了O1计划的3年生存率-I3 程序为 58%）。 %，4年生存率仍为53%。虽然-067研究和-029研究入组的患者病情不同，不能简单比较，但以上随访结果表明，与O1-I3方案相比，减K2-I1方案确实做到了单克隆抗体给药后不降低有效率和远期疗效。临床经验表明，虽然不是所有有效的患者都是长期有效的，但在所有病灶均匀缩小的情况下达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或治疗期间毒性更严重的患者更有可能获得长期功效。

图2.-029 研究 1、2 和 3 年 OS 结果

在治疗相关毒性方面，中位随访时间为 36.8 个月，K2-I1 方案未增加 3/4 级毒性的发生率（47%），并且有没有与治疗相关的死亡，但只有 31% 的患者完成了 2 年治疗计划。 （图3）

图3.-029 研究治疗相关不良反应概述

在皮肤黑色素瘤中使用白细胞介素 2（IL-2） 和易普利姆玛）的经验表明，“完全反应”可能标志着“治愈”肿瘤。-029 研究观察到，使用 PD-1 抗体的完全反应随着治疗时间的延长，K2-I1方案的反应率持续上升，2016年3月至2018年7月，K2-I1方案的完全缓解率从10%提高到27%（图4、图5），表明部分被评价为 PR 和 SD 的患者最终演变为 CR（图 6）。在 -067 研究的 4 年随访结果中也观察到了类似的变化。中位数O1-I3方案随访51个月CR为21.3%，随访12个月CR仅为8.9%。 PD-1抗体有效，PD-1抗体维持治疗需2年，PD-1抗体疗程不能轻易缩短。

图4.-029 研究最佳总体反应

图5. -029 研究不同时间截止点的响应率结果

图6.一个长期受益的案例

综上所述，K2-I1方案治疗晚期皮肤黑色素瘤具有高效、远期、毒性可控的特点。 K2-I1方案合理应用的重点是联合治疗和全程治疗，密切关注和积极干预治疗相关毒性，在保证治疗安全的前提下争取最大疗效。

为了最大限度发挥PD-1抗体的疗效，一方面要结合各种常规治疗措施，减轻肿瘤负担，争取CR。另一方面，不要因为害怕治疗相关的毒性而放弃长期控制甚至“治愈”肿瘤的机会。在治疗过程中，要在专业医师的指导下黑色素瘤可以治愈吗，分析具体情况，在治疗相关的毒性和疗效之间取得平衡。 PD-1抗体的治疗相关毒性主要为1-2级，治疗相关风险与铂类双药化疗相当。糖皮质激素对PD-1抗体治疗相关毒性的治疗效果显着，及时诊治毒副作用可确保治疗安全。

参考文献

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2。 J，等人。和或在。 N Engl J Med。 2015;373(1):23-34.

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