原发性干燥综合征（Sjögren's，pSS）主要侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺，是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。 该病起病隐匿，临床表现多样，漏诊和误诊率高。 除了对分泌腺的损害外，pSS 通常还涉及人体的多个系统。 近年来，医务工作者对这种疾病的认识逐渐加深。 回顾性研究表明，多达91.4%的pSS患者合并全身损害； 尤其是，越来越多的研究集中于肺部受累和神经系统受累，而pSS伴有皮肤粘膜损伤的报道很少，因此本文将对pSS皮肤粘膜损伤进行简单介绍。
PSS皮损的临床特征
文献报道pSS并发皮肤粘膜损伤并不少见。 研究表明，pSS患者中有皮肤粘膜损害的比例为23.3%～35.6%。 皮肤粘膜病变的表现多种多样，包括紫癜性皮疹、雷诺现象、口腔粘膜溃疡、荨麻疹性血管炎、皮肤干燥（如鱼鳞癣）、瘙痒、环状红斑、结节性红斑、扁平苔藓、扁平疣、天疱疮、等，其中以紫癜性皮疹、雷诺现象、口腔黏膜溃疡、不规则皮疹多见。
国内研究表明，紫癜性皮疹的发生率为10%～20.3%，高于雷诺现象的发生率（3%～8.3%）； 另一种常见的是口腔黏膜溃疡，发生率为3%～5%。 北京协和医院对101例pSS门诊患者进行了回顾性总结。 前两项症状为关节痛（35.6%）和皮疹（12.8%），pSS皮损易被误诊和忽视。 也有报道称，1.8%的pSS皮肤和粘膜病变为非血管炎性皮肤干燥伴鱼鳞病样改变。 患者经常到皮肤科等门诊就诊，造成延误诊断甚至漏诊。 因此，对于皮肤出现紫癜、干燥、红斑、口腔溃疡的患者，应考虑pSS的可能。
– 等人对52例pSS患者的皮肤表现进行了研究，结果显示，除了上述常见的皮损外，pSS患者还可能伴有眼睑皮炎、网状青斑、白斑和皮肤淀粉样变性，因此诊断应综合其他全身表现。 国内回顾性分析报告显示，pSS患者出汗少，汗腺炎症反应导致分泌功能下降，导致皮肤干燥。 严重者常伴有瘙痒和脱屑。 色素沉着过度和苔藓化也可能发生。
皮肤粘膜病变的PSS分类
pSS患者的皮肤粘膜损害可分为非血管性炎症和血管性损害。
非血管炎性粘膜皮肤病变
pSS 患者的非血管炎性皮肤和粘膜表现包括皮肤干燥、皮肤增厚和苔藓化、皮肤松弛和脱发。 大多数患者在诊断为pSS后才知道上述病变与原发疾病有关。 等表明pSS患者还可合并皮肤淋巴瘤，临床上易漏诊。
也指出pSS与淋巴瘤的发生密切相关，pSS患者患淋巴瘤的相对危险度约为正常人群的6.4～44倍。 一些淋巴瘤患者还会出现红色丘疹和疼痛性湿疹等皮肤病变。 此类病变的皮肤活检对于明确诊断至关重要。 除了皮肤病变外，扁平苔藓的发生还可能与自身免疫功能障碍有关。 有学者认为pSS与扁平苔藓同时发生的病理机制密切相关。 由于pSS患者唾液减少和局部口腔环境营养不良，可发生口腔溃疡、念珠菌感染和扁平苔藓。
血管炎性皮损
血管炎皮肤干燥综合症，尤其是小血管炎症，是干燥综合征的重要特征之一。 皮肤上可见血管炎性病变，表现为可触及的紫癜、荨麻疹性病变或斑丘疹性狼疮； 一些毛细血管炎、不可触及的色素性紫癜性皮肤病变和良性高丙种球蛋白血症性紫癜相似。 荨麻疹样皮疹最常发生在双下肢，持续数日。 部分皮损可出现瘀点，轻触皮疹可出现痛觉过敏。 不少患者抱怨疲劳、长时间站立后病情明显加重。 pSS 患者的血管炎性皮肤病变还包括下肢红斑结节、持续性斑块样病变（多形性红斑样病变）和浅表斑块。
PSS并发皮肤黏膜损伤的可能机制
目前pSS的发病机制尚不明确，与机体自身免疫耐受力下降导致免疫稳态失衡有重要关系。 皮肤血管炎的发作可能是由不同遗传背景下的多种因素共同作用刺激自身免疫反应引起的。 皮肤血管炎患者免疫细胞及免疫成分过表达，通常有两种细胞浸润，一种以中性粒细胞为主，另一种以淋巴细胞或单核细胞为主。 抗原形成的免疫复合物沉积在血管壁上，导致白细胞破碎性血管炎。 早期以中性粒细胞浸润为主，病变发展后以单核细胞为主。
细胞介导的免疫反应可诱发淋巴细胞性皮肤血管炎。 由于细胞免疫功能障碍，pSS患者更容易发生病毒感染和自身免疫性皮肤病。 皮肤血管炎患者病灶内免疫细胞的浸润和炎症因子的过度表达在皮肤血管炎的发病中起着非常重要的作用。 pSS的特殊病理表现是B细胞的异常改变。 通过对B细胞趋化因子和其他细胞因子、球蛋白基因、mRNA转录物和自身抗体的研究，发现B细胞的过度表达导致外周血中出现大量异常的自身抗体。 导致高丙种球蛋白血症，与进一步的皮肤粘膜病变有关。
有学者总结了163例皮肤血管炎患者的相关因素，包括感染（15.9%）、全身免疫疾病（15.9%）、季节性因素（8.59%）、药物（3.68%）和食物（1.84%）。 国内学者研究提示，30%的慢性特发性荨麻疹患者是由抗IgE受体或IgE自身抗体引起，约10%可诊断为荨麻疹性血管炎。 研究了 93 例 pSS 患者的皮肤表现，发现皮肤干燥和环状红斑与抗 SSA 和 SSB 抗体阳性显着相关。
此外，也有研究发现部分pSS患者血清中存在抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），该抗体阳性的患者皮肤血管炎的发生率高于阴性的患者。 在血管炎性病变中，高丙种球蛋白血症性紫癜（HGP）表现为双下肢反复分批出现的紫癜。 约45%的HGP患者并发干燥综合征，紫癜消退后易残留大量褐色色素沉着，有高球蛋白血症，皮损组织病理示淋巴样细胞、组织细胞浸润，少量小细胞浸润。真皮浅层血管周围大量散在的嗜酸性粒细胞。
据报道，甲状腺疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、pSS、1型糖尿病等自身免疫性疾病与慢性荨麻疹的发生密切相关，而特发性荨麻疹的发病一半以上是由自身免疫机制障碍IgE引起的抗体有关。 当患者出现异常高球蛋白血症和紫癜时，非风湿病学和免疫学专家的医生应警惕 pSS 的可能性； pSS患者可有类似系统性红斑狼疮的临床特征，如反复出现皮肤紫癜、发热、口腔溃疡、关节痛等。 炎症、多系统受累等，医务工作者需要考虑对未明确诊断的患者进行pSS筛查，以减少误诊漏诊，实现早诊早治。
研究证实，丙型肝炎病毒感染患者存在肝外冷球蛋白血症、干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎、恶性淋巴瘤、迟发性皮肤卟啉症、扁平苔藓等。 虽然机制尚不明确，但干扰素联合抗病毒治疗可有效改善HCV感染患者肝外表现的进展。 – 等人发现幽门螺杆菌感染是各种皮肤病变发病的重要因素，其中最证实的是它与慢性荨麻疹和免疫性血小板减少性紫癜的发病相关； 此外，幽门螺杆菌感染还与瘙痒症、结节性痒疹、扁平苔藓斑秃、过敏性紫癜、pSS的发病有关，具体机制有待进一步研究。
此外，细胞因子和粘附分子在 pSS 炎症反应的启动中发挥作用。 粘附分子在细胞间相互作用中起重要作用，参与并促进慢性炎症反应。 可以发现浸润性单核细胞在 pSS 患者的炎症损伤部位表达各种细胞粘附分子。 细胞粘附分子表达于血管内膜和血管周围炎性细胞，参与皮肤血管炎的发病。
对待
pSS患者皮损的治疗应综合考虑整体疾病的严重程度和其他器官系统的受累情况，进行局部对症治疗和全身综合治疗。 对于合并黏膜损伤的pSS，主要采用经典的唾液和泪液替代疗法，如应用人工泪液、人工唾液、毒蕈碱型M3受体激动剂等。 皮肤干燥和发痒的皮肤可以外用皮肤保湿剂。
口腔粘膜干燥、斑片状或弥漫性红斑、口角干裂、口角炎时应警惕真菌感染和念珠菌性口角炎皮肤干燥综合症，可选用制霉菌素、克霉唑等口服抗真菌药物。 如果病变为血管炎性病变或并发严重的全身损害，则应使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗。 总之，pSS的皮肤黏膜损伤目前尚缺乏大规模的临床研究，血管炎性病变和病毒感染的机制尚不明确，有待进一步研究。
参考资料： 略
作者单位：中国医学科学院北京协和医院中医教研室 北京协和医院保健医学教研室 北京协和医院