一般来说，过去治疗癌症的方法往往是通过直接杀死肿瘤组织来实现的，如化疗、放疗或手术切除等。现在有一种新的治疗方法，不是直接杀死肿瘤组织，而是通过训练我们的免疫系统来杀死肿瘤，这种新的治疗方法被称为免疫疗法。免疫疗法已掀起国内外追捧热潮（图1）。肿瘤免疫治疗主要包括细胞免疫治疗、肿瘤个体化疫苗和免疫检查点抑制剂三大类。但是，治疗方法会带来相应的副作用。今天，让我们站在别人的肩膀上，讨论一下免疫检查点抑制剂引起的免疫相关不良事件。更多免疫相关不良反应案例和精彩文章，

图 1 免疫检查点抑制剂出版物概述

指导：

免疫检查点抑制剂 (ICI)，包括针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 的抗体，通过增强抗肿瘤免疫力用于多种肿瘤。型显示出持久的治疗效果。然而，消除自我耐受可以诱导自身免疫并产生一种独特的、免疫驱动的毒性特征，称为免疫相关不良事件 (irAE)。随着 ICI 的广泛使用，临床医生必须提高他们对 irAE 的认识和管理。本文对 irAEs 的病因、表现、动态和治疗进行综述，旨在为临床医生提供实用指导。

简介： 免疫系统中的通路之间存在共刺激和抑制的复杂相互作用，以维持病原体识别、消除和自我反应之间的平衡。这些抑制通路被称为免疫检查点，其中一些通路被肿瘤用来逃避免疫破坏。随着我们更多地了解免疫系统与肿瘤之间的动态关系，越来越多的抗癌免疫治疗策略正在被发现。但最确定的临床效果是针对调节检查点的药物——细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)。虽然 CTLA-4 主要下调幼稚和记忆 T 细胞的早期活化，

图 2 简要说明了潜在的免疫激活机制以及 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 的作用。

CTLA-4 和 PD-1 检查点在自身免疫和免疫稳态中的作用是我们理解 irAE 机制的基础。虽然 irAEs 的确切原因尚不完全清楚，但 irAEs 的发生涉及复杂的动力学，包括效应 T 细胞和 Treg 活性的调节、巨噬细胞和粒细胞的毒性作用、细胞因子的释放以及 B 细胞产生抗体（图 1） . 随着越来越多的新型免疫靶向治疗方案进入临床，如 ICI、共刺激分子激动剂、细胞因子和疫苗。我们必须更深入地了解irAEs的病因、表现、动力学和抗肿瘤治疗的意义，以提高我们应对irAEs的知识和能力。本综述旨在探讨这些问题，并重点介绍三个研究最多的 ICI——（抗 CTLA-4）、（抗 PD-1）和（抗 PD-1）及其在实体瘤数据中的临床应用。作者使用 和 数据库进行了文献检索。关键词包括肿瘤、免疫检查点、CTLA-4、PD-1和PD-L1。本综述评估了前瞻性临床试验、选定的大型回顾性系列、病例系列和近期摘要。总之，针对免疫检查点、CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体改善了各种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。(anti-PD-1) 和 (anti-PD-1) 及其在实体瘤数据中的临床应用。作者使用 和 数据库进行了文献检索。关键词包括肿瘤、免疫检查点、CTLA-4、PD-1和PD-L1。本综述评估了前瞻性临床试验、选定的大型回顾性系列、病例系列和近期摘要。总之，针对免疫检查点、CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体改善了各种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。(anti-PD-1) 和 (anti-PD-1) 及其在实体瘤数据中的临床应用。作者使用 和 数据库进行了文献检索。关键词包括肿瘤、免疫检查点、CTLA-4、PD-1和PD-L1。本综述评估了前瞻性临床试验、选定的大型回顾性系列、病例系列和近期摘要。总之，针对免疫检查点、CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体改善了各种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。CTLA-4、PD-1 和 PD-L1。本综述评估了前瞻性临床试验、选定的大型回顾性系列、病例系列和近期摘要。总之顺铂的不良反应，针对免疫检查点、CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体改善了各种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。CTLA-4、PD-1 和 PD-L1。本综述评估了前瞻性临床试验、选定的大型回顾性系列、病例系列和近期摘要。总之，针对免疫检查点、CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体改善了各种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。和 PD-1/PD-L1 改善了多种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。和 PD-1/PD-L1 改善了多种恶性肿瘤的患者预后，并为未来的免疫治疗发展提供了范例。然而，大多数患者会出现与免疫相关的不良事件，而只有一小部分患者会受益。因此，有必要对irAE进行深入研究。

1.抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体：

免疫相关不良事件 (irAE) 的发生率

它是第一个进入临床试验的 ICI，其毒性特征最为清晰。在以单药 3 mg/kg 作为治疗组的 III 期试验中，绝大多数患者 (73-86%) 经历了至少一种 irAE，主要与免疫相关 (~60%，表 1)。与早期的 I 期和 II 期研究一致，最常见的 irAEs 涉及胃肠道和皮肤，包括腹泻 (23-33%)、结肠炎 (8-9%)、瘙痒 (24-35%) 和皮疹 (15%) -33%）。其他不太常见的 irAE 包括内分泌疾病：甲状腺、垂体和肾上腺功能障碍（各 2%），以及肝炎、转氨酶无症状升高和暴发性肝衰竭（1%-4%）。肺炎相对少见（1% 的患者）。此外，文献中描述了罕见的 irAE，如胰腺炎、肾炎、严重的皮肤反应（如综合征）、

在 III 期试验中，使用的 3/4 级 irAE 的发生率约为 20-30%；最常见的高级别不良反应（≥3）是腹泻和结肠炎（10-15%）。此外，全身毒性最常见的症状为乏力和虚弱（21%-42%）、厌食（13%-27%）和恶心（9%-35%），几乎都是低级别不良反应。发热和输液相关反应相对少见。这些全身毒性症状的病因尚不清楚，但它们可能与免疫介导的机制有关，例如非特异性细胞因子的释放。此外，部分患者自身可能有基础疾病，也有部分患者可能有未确诊的内分泌疾病，如ICIs引起的甲状腺功能减退或垂体炎等。

值得注意的是，除了少数针对前列腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肾细胞癌 (RCC) 癌症的小型研究外，大多数测试的研究都是针对黑色素瘤患者的。因此，其他肿瘤类型的毒性特征没有得到很好的表征。

irAE 的管理

总体而言，该指南强调早期识别低级别 irAE 和支持措施；对于高级别事件，建议停药和使用全身性皮质类固醇；对于难治性病例，指南建议使用二级免疫调节剂，如肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂。根据目前的指南，大多数 irAE 是可控和可逆的，治疗周期为 4 至 8 周。当然，也有一些内分泌疾病是特例，可能需要长期激素替代。此外，在有经验的医疗中心，尽管遵守毒性管理指南，仍可能发生严重的不良反应。例如，尽管早期使用皮质类固醇和抗 TNF-a 进行治疗，

导致停止治疗和 5 级不良事件的时间

在 III 期试验中接受治疗的晚期黑色素瘤患者中约有 10%-15% 因 irAE 而停药，腹泻是导致停药的最常见事件。尽管缺乏明确的建议且个体情况各不相同，但永久停用 ICI 包括发生 3/4 级事件（皮肤病事件除外）、难以降级皮质类固醇以及需要使用二级免疫调节剂。此外顺铂的不良反应，对 22 项研究抗 CTLA-4 药物的临床试验中的 1265 名患者进行的系统评价和荟萃分析发现，0.86% 的患者死于 irAE，最常见的原因是结肠炎患者的肠穿孔。其他报告的原因包括败血症和/或长期免疫抑制的机会性感染、肝功能衰竭、肾炎和心肌炎，

发生 irAE 的时间点

治疗引起的 irAE 的发作具有时间特征，与皮肤相关的 AE 最早出现在 2-3 周，随后在 6-7 周出现胃肠道和肝脏事件，而内分泌 AE 的平均发作时间为 9 周。虽然我们已经知道这些信息，但它们在实践中可能会有很大差异。事实上，胃肠道和肝脏事件早在第一次给药后就可能发生。一般而言，irAE 往往出现在诱导治疗期间和最初的几个治疗周期内。在 III 期研究中，严重 AE 发作的中位时间为 39.5 天或两次给药后。在注册研究中，所有不良反应均发生在诱导和再诱导期间。在一项研究中，对存活超过 2 年的患者的长期随访发现，78 名患者中有 6 名（8%）在最后一次给药后 70 天出现了新的毒性。然而，除 1 例 3 级结肠炎外，所有新事件均为低级别。因此，医生和患者在完成后必须保持足够的随访。

剂量对毒性的影响 早期剂量递增研究表明，相关 irAE 的频率和严重程度与剂量增加有关。在一项抗 CTLA-4 药物相关 irAE 的荟萃分析中，使用 10 mg/kg 与 3 mg/kg 的高级别 irAE 的风险比为 3.1（p=0.0008）。然而，剂量依赖性关系尚未得到一致认可。例如，在皮肤病患者和小肠结肠炎患者的回顾性研究中，未发现不良反应发生率随剂量增加而增加。有趣的是，在一项使用 10 mg/kg 每 3 周给药 4 剂，然后每 3 个月维持一次的研究中发现了显着毒性（表 1）。总共有 91% 的患者出现 irAE，其中 43% 为高级别；40% 未完成 4 剂诱导周期。尽管治疗改善了 III 期黑色素瘤（高危切除）患者的无复发生存期，但仍有 5 名 (1%) 患者死于药物相关原因（均在维持治疗前）。总之，目前尚不清楚 irAE 的严重程度是否是由于较高剂量、较长治疗时间或切除的黑色素瘤患者的生物学差异所致。

2. 抗 PD-1 抗体：和

FDA 已批准两种抗 PD-1 药物用于临床：每 2 周 3 mg/kg 用于转移性黑色素瘤、NSCLC、RCC 和难治性霍奇金淋巴瘤；对于转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和 NSCLC，每 3 周 2 mg/kg。在大型临床试验中，据报道治疗相关不良反应的总发生率约为 70%-80%，最常见的事件是疲劳、腹泻、皮疹和瘙痒（表 1）。根据目前的临床数据，毒性和抗肿瘤活性几乎没有差异。

总体而言，抗 PD-1 疗法的毒性似乎低于 . 这可能是由于 CTLA-4 抑制激活了更广泛的 T 细胞亚群。与临床试验相比，临床试验中高级别不良反应的发生率（10%-15%）和因毒性停止治疗的发生率（5%-7%）较低。

一项研究还指出，高级别 irAE 的发作在治疗过程中较晚（中位数为 59-64 天，而不是 40 天）。对 I-III 期试验的综合分析表明，35% 的患者需要免疫调节剂，几乎所有病例中 irAE 均得到缓解。

有趣的是，新出现的证据表明，与抗 CTLA-4 药物相比，抗 PD-1 药物可能具有不同的免疫毒性模式。一项关于黑色素瘤的 III 期研究发现，与结肠炎（2 对 8%）和垂体炎（<1 对 2%）相比，甲状腺功能障碍（14% 对 4%）的相关性更高。在一项与 . 在这两项研究中，与抗 PD-1 治疗相关的 3/4 级腹泻和结肠炎的发生率较低，仅为 2-4%，而使用的患者为 10-15%。然而，肺炎在试验中很少被描述，在早期的剂量递增研究中导致三人死亡，包括两名非小细胞肺癌患者和一名结肠直肠癌患者，与剂量水平或治疗持续时间没有明确关系。在随后的研究中，

在临床研究中，PD-1药物的剂量-毒性关系一直不一致。1999 年的 I 期剂量递增研究并未确定最大耐受剂量，但不同剂量水平的 irAE 的谱、频率和严重程度大致相似。然而，每 2 周 10 mg/kg 的多剂量研究显示不良反应发生率较高；随后，在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，每 2（或 3）周 2 mg 10 mg/kg 和 10 mg/kg 的试验在副作用方面没有显示出显着差异。

3.抗PD-L1抗体

尽管目前缺乏 III 期研究的结果，但许多试验正在研究靶向程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 的 mAb。从理论上讲，由于涉及的靶标不同，PD-L1 的抑制可能导致与 PD-1 不同的免疫特征，但没有直接的比较数据。来自应用于多种肿瘤类型的两种 PD-L1 抗体的临床试验数据显示，大多数患者经历了与治疗相关的 AE。用于晚期尿路上皮癌二线治疗的抗 PDL1 抗体在 II 期研究中显示出持久的活性，这导致 FDA 批准用于治疗晚期尿路上皮癌。该研究发现，69% 的患者发生了与治疗相关的 AE，其中 16% 的患者经历了 3/4 级事件，并且没有与治疗相关的死亡。总体而言，疲劳、恶心、食欲下降和瘙痒是最常见的毒性。BMS-是晚期实体瘤的抗PD-L1抗体，其I期研究发现3/4级AE率为9%，与PD-1制剂相似，但与抗PD-1抗体输注相关反应率 相对较高（10% vs <1%）值得注意。另一种抗 PD-L1 抗体 ( ) 的早期试验结果显示输液相关反应的发生率相似 (10%)

表 1 与 ICIS 相关的免疫相关不良事件

4. 与 irAE 相关的生物标志物

已经评估了各种免疫学标志物以识别个体易感性并增强我们对 irAE 机制的理解。例如，在 . 这项研究确定了基因表达的早期变化，包括治疗期间 CD177 和 CD177 表达增加，这是中性粒细胞活化的标志物；然而，这些潜在的生物标志物敏感性较低，不能单独用于预测 irAE。除了监测循环和肿瘤微环境中的免疫调节变化外，人类白细胞抗原 (HLA) 基因等潜在遗传因素以及环境和疾病因素对 irAE 发生的影响还需要进一步研究。

扩展思路：

近年来，针对免疫检查点的肿瘤免疫疗法因其显着的疗效而备受关注。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的普及和应用，其相关不良事件（irAEs）的报道越来越多。这不仅会干扰治疗，还会导致危及生命的状况。因此，irAEs 给接受 ICIs 治疗的肿瘤患者带来了额外的致命风险，限制了 ICIs 的使用。到目前为止，还无法预测哪些患者会出现不良反应以及它们的严重程度。因此，我想向大家介绍的一个切入点是——生物标志物（预测不良反应、严重程度）。

肠道菌群是生活在人体肠道中的一组微生物群落的总称。近年来，越来越多的研究证据表明，肠道菌群与人类各种疾病的发生直接相关。肠道微生物群与免疫治疗在不同癌症中诱导的 irAE 相关。然而，关于肠道微生物群对接受免疫治疗的各种恶性肿瘤的影响仍不清楚。肠道菌群失衡可能会加剧患者免疫相关不良反应的症状。作者在治疗前后多个时间点采集样本，系统整合肠道微生物组测序和数据库挖掘等高通量多组学数据，揭示免疫治疗不良反应的生物标志物，

免疫相关细胞在抗肿瘤免疫中发挥着巨大的作用，其功能的过度激活（或抑制）可能导致自身免疫性疾病。需要注意的是，这不仅仅是免疫细胞，而是指与肿瘤免疫相关的细胞（肿瘤微环境的各种细胞）。例如，肿瘤微环境（TME）中的完全免疫抑制状态是癌症发生和迅速发展的重要原因。肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 也发挥着重要作用。那么这些细胞转录组特征有何不同呢？哪些监管途径显示出重大变化？这些免疫细胞的异质性有何不同（单细胞测序）？针对这些研究将促进对癌症免疫失调的理解，并有助于对 irAEs 进行有效的分层和管理，也就是说，针对这种特定的免疫相关细胞可能会导致新的治疗方法，并为开发 irAEs 的预测提供希望。

细胞因子，随着肿瘤免疫的全面发展，细胞因子进入了一个新的发展时代。白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等多种细胞因子已成为肿瘤免疫不可或缺的组成部分。在 irAEs 患者中，某些细胞因子必须在治疗前后发生显着变化，这些细胞因子可能是被免疫系统部分增强的信号分子，进而在免疫相关不良事件的患者中发挥作用。在以往的免疫治疗中，发现细胞因子水平与irAEs的发生率密切相关。因此，对细胞因子的深入研究有利于irAEs的预测和及时干预。

肿瘤负荷定义为体内癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌灶的总量。目前有证据表明，高肿瘤负荷对抗癌免疫有负面影响。过去，肿瘤负荷主要通过成像来评估。目前，一些生物标志物可以用来反映肿瘤负荷，而一些血清生物标志物通常与患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳有关。已经有证据表明肿瘤负荷可以作为生物标志物来指导免疫检查点抑制剂的使用，因此肿瘤负荷也有可能被用作 irAEs 的生物标志物。

特定的基因改变。近年来，与 NGS 出现相关的分子图谱提供了有关可操作靶点的信息，并确定了与 ICI 反应相关的特定遗传改变。我们还应充分考虑其在临床实践中的应用。NGS、单细胞 RNA 测序等研究技术的发展将使我们能够更全面地了解 TME 的各个组成部分及其相互作用，并允许在基因组规模上广泛筛选潜在的生物标志物，以确定 irAE 的预测因子

联合思考：可能你现在研究的内容已经被别人研究过了，也可能是你研究的精力太大了。最好尝试组合生物标志物预测。因为没有成熟的生物标志物来预测 irAE。以上均为候选生物标志物。结合这些候选标记可以更准确地预测 irAE。

结论：

免疫检查点通路的发现以及随后针对这些通路的相应抑制剂的开发在过去十年中彻底改变了肿瘤治疗。靶向免疫检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体在临床肿瘤治疗方面取得突破。尽管如此，超过一半的患者并未从这些治疗中受益，并且通常伴有自身免疫毒性，即免疫相关不良事件 (-, irAEs)。如果能够通过irAEs相关的生物标志物预测和监测患者可能发生的风险，及时采取有效的预防和干预措施，避免不良事件的恶化，对于保障受试者的安全和顺利进行具有重要意义。临床试验进展。

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