一、胰岛素的三维结构

胰岛素单体分子是由长链多肽折叠形成的三维结构，形态不规则，表面不均匀，直径约10^{-8}μm。在自然状态下，无论是在胰岛B细胞中还是在胰岛素制剂的溶液中，胰岛素分子都不以单个分子的形式存在，在生理pH值（7.35至7.45）下，两个胰岛素单体分子容易聚合形成二聚体，两个二聚体容易聚合成四聚体和六聚体。胰岛素呈球形鱼精蛋白锌胰岛素，是胰岛素最稳定的三维结构，体积比胰岛素单体大10000倍（可达10^{-4}μm），而人毛细血管膜上微孔的内径仅为10^{-8}μm。外源性胰岛素（短效胰岛素）注射到皮下组织后，必须通过体液的不断稀释和解聚，将大分子胰岛素六聚体解聚成单体小分子后解聚成单体小分子，因此注射外源性胰岛素比自身分泌的胰岛素慢得多， 并且必须在进食前提前注射。根据胰岛素的这种三维结构特征，科学家改变了胰岛素分子结构容易相互粘附的氨基酸结构，使其不再容易在溶液中粘合和维持更多的单体小分子，注射后可以快速穿过血管壁进入人体血液并立即发挥作用， 这是新型胰岛素的类似物 – 超短效胰岛素。如果改变胰岛素的分子结构使其不太可能解聚成单体，则可以制造另一种胰岛素类似物 – 超长效胰岛素，其注射后起效较慢，作用时间较长。

2. 外源性胰岛素药物

1. 按来源分类

（1）动物胰岛素：直接从猪胰腺中提取，经多次纯化制得。猪胰岛素与人胰岛素仅相差一种氨基酸，可用于人类，但它更容易产生胰岛素抗体。猪的胰岛素很便宜。目前国内普通胰岛素（酸性）（上海生化制药厂）或中性胰岛素（中性）（徐州万邦药业）均为猪胰岛素制剂。

（2）人胰岛素：是通过大量酵母或大肠杆菌培养物从人酵母（如Novo Ling R）或大肠杆菌质粒（如 R、 R）中提取纯化人胰岛素DNA而制成的胰岛素制剂。目前在中国使用的人胰岛素短效制剂有： R（丹麦诺和诺德）、 R（礼来）、甘树林R（中国吉林通化东宝药业有限公司）和万邦林R（中国徐州万邦药业有限公司）注射液（3）人胰岛素类似物

：这类胰岛素既不是动物胰岛素也不是人胰岛素，而是人胰岛素类似物

采用基因工程技术制造，包括超短效胰岛素和超长效胰岛素类似物。前者在中国有诺和瑞（门冬胰岛素）、（丹麦诺和诺德）、乌图拉（赖脯胰岛素）（礼来），以及超长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素（美国安万特公司生产的Lydex，中国北京甘利生物制药有限公司生产的常秀林）和地特胰岛素（丹麦诺和诺德公司）。这种类型的胰岛素具有与人胰岛素相同的生物活性，只是超短效胰岛素在注射后吸收更快，超长效胰岛素类似物吸收更慢。

2.按作用强度和时间分类（

1）短效胰岛素：又称普通胰岛素，简称RI（），是一种透明的可溶性溶液，注射后吸收快，作用迅速，持续时间短，剂量调节方便，可用于皮下注射、静脉注射和胰岛素泵治疗。皮下注射（开始降低血糖）后30分钟生效，效果在2至4小时内达到峰值（具有较大的降血糖作用），降血糖作用持续6至8小时。静脉注射后立即生效，15至30分钟达到峰值，持续2小时。常用的RI制剂有两种规格，U40（即40U/ml）和U100（即100U/ml），包括动物源性短效胰岛素（如中性胰岛素）和人胰岛素（如 R、 R、 R），均具有上述两种浓度。

（2）中效胰岛素：又称锌胰岛素注射次蛋白，简称NPH，是一种内色悬浮液。含有鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子，其中鱼精蛋白与胰岛素的比例为1：1，在锌离子存在下，鱼精蛋白与短效胰岛素结合沉淀，形成白色悬浮液。注射后，必须在组织中进行蛋白酶分解，将胰岛素从鱼精卵中分离出来，然后逐渐释放胰岛素，然后发挥生物效应，因此其作用时间比普通胰岛素（短效胰岛素）长。NPH只能皮下注射，不能静脉注射，不能用于胰岛素泵治疗。NPH在注射后2至4小时起效，注射后6至10小时达到峰值，连续作用为16至20小时，但其降血糖强度弱于短效胰岛素，起效慢，持续时间长。其制备规格也分为U40（40U/ml）和U100（100U/ml），如万素林注射液（徐州万邦制药生产的猪中效胰岛素）、甘树林N（吉林通化制药生产的中效人胰岛素）、诺沃林-N（丹麦诺和诺德生产的中效人胰岛素）和尤穆林N（美国礼来公司生产的中效人胰岛素）。

（3）长效胰岛素：又称鱼精蛋白锌胰岛素，简称PZI，也是一种白色混悬液。其中，鱼精蛋白与短效胰岛素混合的比例为2：1，即鱼精蛋白是胰岛素分子的1倍。当这种长效胰岛素制剂与短效胰岛素制剂混合时，过量的鱼精蛋白可以立即与等量的短效胰岛素结合，增加与鱼精蛋白结合的胰岛素量，因此吸收速度较慢，作用时间较长，注射后4至6小时开始生效，作用高峰为注射后10至15小时， 并且连续效果可以达到28至36小时，因此PZI作用较慢，降血糖作用较弱但持久。常吸收不规律，剂量不易调节，一般不单独注射长效胰岛素，常与短效胰岛脐混合使用，主要作为基础胰岛素控制全天血糖波动。需要注意的是，PZI与RI混合后，过量的鱼精蛋白可以等量快速与RI结合，使RI作用降低50%。因此，在计算两者混合后体内实际效果的大小时，应考虑到这一点。比如RI 12U+PZI 4U混合后，因为PZI 4U含有过量的鱼精蛋白，可以和RI 4U结合，让PZI实际上变成8U，而RI 12U会把4U减少到8U，所以两者混入体内后真正起作用的RI是8U，PZI也是8U。同样，如果RI 20U + PZI 4U，那么体内的实际效果是RI 16U，PZI是8U。长效胰岛素只能皮下注射，既不能静脉注射，也不能用胰岛素泵治疗。配方规格为U 40（40U/ml）。目前，我国只有国产猪用长效胰岛素制剂。（

4）超短效人胰岛素类似物：目前有诺和锐（英文名，丹麦诺和诺德出品）、Umula（英文名，M礼来出品）和苏秀林（国内结构相同）。Novo Rei 与人胰岛素的不同之处在于，胰岛素 B 链的第 28 位被天冬氨酸取代，其余的分子结构相同。取代了人胰岛素B链第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸，B链的第28位和第29位分别是赖氨酸和脯氨酸，因此被命名为赖脯胰岛素。

经过上述两种分子结构变化，人胰岛素类似物有一个特点，即不易聚合成大分子六聚体，使皮下注射可以更快地进入人体血液循环，起效更快，峰值作用时间更早，但作用持续时间也更短。由于这两种胰岛素血液中游离胰岛素的峰值比人胰岛素高2至3倍，注射后的峰值时间较早，这与进食后血糖的峰值时间一致，因此具有降低餐后血糖的最强或最佳效果（表2-1）。

超短效胰岛素是一种透明的溶液，可以皮下注射或通过胰岛素泵治疗注射，由于起效快，峰值快，因此在用于胰岛素泵治疗时可以在进食时注射，而不必提前注射，这对胰岛素泵用户来说更有效和方便。

（5）超长效人胰岛素类似物：不能用于板栗胰岛素治疗。甘精胰岛素（）通过DNA重组技术在人胰岛素B链的第30位结合两个精氨酸，使这种胰岛素的等电点从pH值5.4变为6.7。制剂的pH值为4.0，为透明溶液，但注射到人体内时，会在生理pH值为7.4的体液中沉淀（达到等电点时溶质会析出），从而延长皮下注射后的吸收和效果，故称“超长效人胰岛素类似物”。同时，将人胰岛素A链21号位置的原天冬氨酸替换为甘氨酸，制剂中锌离子浓度增加，使胰岛素六聚体更稳定，不易解聚，进一步延迟其吸收。与胰岛素受体的结合能力与中效胰岛素相似，中效胰岛素在注射后2小时起作用并持续24小时，与中效胰岛素不同：它没有后者的显着作用峰值，并且较少引起严重的低血糖反应。另一种名为Det emir的超长效胰岛素是一种白蛋白结合的“超长效人胰岛素类似物”。它是一种14碳脂肪酸衍生物，将胰岛素B链第29位的赖氨酸连接到14碳脂肪酸衍生物，然后在B链的第30位去除苏氨酸，注射到人体皮下组织后，脂肪酸的一端可以在血浆或体液中与白蛋白结合。只有从白蛋白中分离出来的游离胰岛素才能与受体结合，发挥胰岛素的生物效应，所以这个作用时间明显延长，在体内其作用只相当于中效胰岛素的25%-30%，所以临床使用的剂量是NPH的1.4-4倍。

（6）预混胰岛素：是短效胰岛素与中效胰岛素按不同比例混合的制剂，为白色混悬液。目前，短效与中效的比例为30%：70%（如Novo Lin30 R， 30/70， 30 R）和50%：50%（Novo Ring 50 R， 50/50， 50 R）;超短效与中效的比例为25%至75%（Ubile 25）和30%：75%（Novo Rui 30）。这种预混合胰岛素制剂只能皮下使用，不能静脉注射或用于胰岛素泵治疗。

三、注射外源性胰岛素治疗存在的问题

外源性胰岛素和内源性胰岛素在人体内的功能并不完全相同（表2-2）。

糖尿病患者在使用外源

性胰岛素治疗时经常出现血糖波动，部分患者血糖控制仍然较差，这与患者自身胰岛功能、外源性胰岛素制剂和所用剂量及治疗方案等诸多因素有关（表2-3）。

在生理状态下，胰岛素的基础分泌有两个峰和两个谷峰。第一个分泌高峰从凌晨 3 点开始，在早上 5 点至 6 点达到高峰，并在早上 7 点逐渐减少;第二个高峰从下午 3 点增加到下午 4 点到 5 点。这两个分泌高峰的时间与体内拮抗胰岛素的应激激素（如肾上腺皮质类固醇和生长激素）的分泌高峰时间完全一致。两个山谷分别是从上午10点到下午2点和晚上10点到凌晨2点，此时对胰岛素的生理需求最少，基础胰岛素分泌最低

进食后血糖升高，高峰常出现在饭后30至60分钟，胰岛素分泌高峰

恰逢血糖高峰期，随着消化过程的结束，胰岛素分泌下降到基础分泌水平（饭后2至3小时），两餐之间（饭后4至6小时）只有微量的基础胰岛素分泌。

空腹高血糖和餐后高血糖鱼精蛋白锌胰岛素，

以及低血清胰岛素水平，不仅基础分泌减少，饭后胰岛素分泌不足，胰岛素分泌峰值消失，导致糖尿病患者全天血糖高（>11.1mmol/L）。

外源性短效胰岛素的作用

方式与餐前自体胰岛素不同，短效胰岛素必须在饭前提前注射。餐后内源性胰岛素没有快速升高的高峰，导致两餐间高胰岛素血症。

在半夜，NPN/PZI峰值可引起低血糖，清晨胰岛素作用下降，血糖会急剧上升，清晨高血糖难以控制。