感觉神经元感知潜在的有害刺激并通过启动疼痛感知和触发防御行为来保护身体。由细菌引起的伤害感受器反应存在差异：金黄色葡萄球菌直接激活伤害感受器，而溃疡分枝杆菌抑制伤害感受器活性。

炭疽毒素是炭疽杆菌的主要毒力因子，由保护性抗原（PA）、水肿因子（EF）和致死因子（LF）组成，可形成致死毒素（PA+LF）和水肿毒素（PA+EF）。PA有两种受体：和炭疽毒素炭疽毒素，具有更高的亲和力。

水肿毒素是一种钙调素依赖性腺苷酸环化酶，通过环磷酸腺苷 (cAMP) 和蛋白激酶 A (PKA) 作用于靶细胞，后者是伤害感受器和疼痛的主要信号通路。

2021 年 12 月 20 日，哈佛医学院免疫学系 Isaac M. Chiu 的研究团队揭示，炭疽毒素可以减轻小鼠的疼痛，并可作为药物载体将肉毒杆菌毒素靶向感觉神经元发挥镇痛作用影响。

研究人员通过单细胞测序发现了小鼠和人类 DRG（背根神经节）的组织富集表达。分别鞘内注射致死毒素和水肿毒素后，水肿毒素治疗组可提高小鼠对机械刺激和热的敏感性，也能减轻有害的热和机械刺激，表现出明显的镇痛作用：注射水肿毒素不会导致DRG感觉神经元死亡。

另一方面，水肿毒素鞘内注射可有效缓解神经损伤引起的神经性疼痛，也可缓解角叉菜胶引起的炎症性疼痛，进一步说明水肿毒素具有镇痛作用。

钠通道 Nav1.8 编码电压门控钠通道，该通道在背根神经节 (DRG) 感觉神经元中特异性富集和表达。特异性敲除阳性DRG或外周体感神经元后，鞘内注射水肿毒素未诱导镇痛作用。

然而，对内皮细胞或免疫细胞的敲除并没有阻断水肿毒素的镇痛作用。这表明水肿毒素介导的疼痛缓解行为依赖于伤害感受器上的受体。

令人惊讶的是，不同部位注射水肿毒素的行为效果完全不同。足底注射水肿毒素诱发机械性异常性疼痛 8 小时，足底 cAMP 水平升高，但 DRG 或脊髓 cAMP 水平没有变化。相反，鞘内注射水肿毒素仅导致背根神经节或脊髓中 cAMP 水平升高，对足底部位没有影响。

先前的研究表明，cAMP 水平升高和 PKA 信号传导激活会导致过度兴奋和痛觉过敏。研究人员发现，鞘内注射水肿毒素可促进感觉神经元的兴奋性，但这并未伴随伤害感受器电流增加或神经肽释放增加。

肉毒杆菌毒素产生的肉毒杆菌毒素通过切割 SNARE 复合物的成分并阻止突触小泡与突触前末端膜的融合来阻断突触传递，从而抑制神经递质的释放。另一方面，保护性抗原蛋白PA与致死因子蛋白的N端融合成载体蛋白后，可通过受体的特异性结合将靶蛋白递送至宿主细胞。

研究人员对上述蛋白传递系统进行了改造，将PA、致死因子蛋白的N端和肉毒杆菌毒素的轻链融合在一起，可以将肉毒杆菌毒素靶向伤害感受器，有效缓解疼痛。

总的来说，本文揭示了富含 DRG 的表达受体介导了炭疽毒素的镇痛作用。扩大细菌毒素在镇痛药物研发领域的应用。