Sloan 的研究人员使用突变小鼠来研究在卵子和精子形成过程中如何控制遗传错误的积累。

玛丽亚杰辛

有时了解生物过程的最好方法是破坏正常过程并分析结果。

这就是为什么斯隆凯特琳研究所（Sloan, SKI）的研究人员使用突变小鼠作为一种方法来发现有关减数分裂过程的新线索，减数分裂形成卵子和精子（也称为生殖细胞）。). 研究人员了解 DNA 断裂如何导致意外的有害突变。了解生殖细胞突变是如何产生的很重要，因为它们会导致流产和遗传疾病。该研究于 2021 年 11 月 17 日发表在《细胞》杂志上。

“这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂。我们对出现问题时会发生什么有了新的见解，”第一作者、Maria Jasin 实验室的高级研究科学家 Maria Jasin 说，她是发育生物学的成员滑雪项目。

管理 DNA 断裂以防止错误

由于减数分裂，孩子从父母那里继承了等量的遗传物质。但是每个精子或卵细胞只含有父母一半的 DNA。卵子受精后dna突变，它的两半连接在一起形成带有全套染色体的胚胎。

减数分裂的一个关键部分是两条 DNA 链在同一位置断裂，然后通过称为重组的过程进行修复。在正常的卵子和精子细胞形成过程中dna突变，大约 300 个这样的双链断裂发生在基因组周围。这种断裂确保了父母的 DNA 可以减半，同时也会导致后代的遗传变异。

“在减数分裂过程中已经发生了大量的双链断裂，”该研究的通讯作者 Jasin 博士说。“这里的重要发现是，当双链断裂过多时，它们可能无法得到适当修复，从而导致可能遗传给后代的严重突变。”

伤害累积

在这项新研究中，该团队专注于缺乏 ATM 基因的雄性小鼠。ATM 中的突变与癌症有关，因为它们会阻止细胞识别其已经受损的 DNA，从而使更多突变得以积累。

在这种情况下，没有 ATM 的小鼠生殖细胞的 DNA 双链断裂是正常减数分裂期间的 10 倍。然后该团队观察了这些断裂是如何修复的，或者更可能是错误修复的。

减数分裂期间发生的双链断裂通常通过同源重组进行修复，当受损的 DNA 找到匹配的基因序列并将这两个序列连接在一起时，就会发生这一过程。这有助于分裂染色体的内容。但在缺少 ATM 的老鼠身上，故障被发现是由另一个不太准确的过程修复的。在称为非同源末端连接的过程中，断裂的 DNA 末端被简单地缝合在一起。因为当 ATM 丢失时，会形成更多的断裂，两个断裂的 DNA 末端可能会被缝合在一起。这会导致错误，例如遗传物质的缺失和重复。

“许多关于减数分裂的研究都是在酵母中进行的，其中同源重组是主要的修复过程，”Jasin 博士说。“但是小鼠——和人类——通常使用非同源方法来修复断裂的 DNA。” 通过在具有导致减数分裂过程中异常高水平 DNA 断裂的遗传缺陷的小鼠身上研究这一过程，研究人员能够更多地了解这些额外断裂的后果。

这项研究的每一位研究人员，包括 Jasin 博士在减数分裂研究方面的长期合作者、SKI 分子生物学项目的斯科特，都强调需要进一步的工作，因为人类 ATM 基因拷贝的丢失在群体中并不少见。这是否会导致更高的突变率还有待观察。

了解遗传物质的缺失和重复是如何产生的很重要，因为如果这些错误发生在对健康发育至关重要的基因中，就会导致流产。如果非必需但重要的基因出现错误，它们仍然会造成损害，包括遗传疾病。

总的来说，这些发现对于解释遗传变化如何跨代进化具有重要意义，因为非必需基因的突变以及包含调节元件的非编码 DNA 区域的突变会影响一个人的基因构成。

参考

从头开始和在小鼠中

结尾

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